Prof. Giovanni Alei - Attività di Ricerca
• Le lesioni rilevabili a livello istologico nei testicolicosiddetti «retrattili» di soggetti infertili

INTRODUZIONE
È noto da tempo che il criptorchidismo può essere causa di infertilità, anche se risolto prima della pubertà. L'efficacia della terapia con la gonadotropina corionica (hCG) o della orchidopessi chirurgica, ai fini della fertilità, è legala alla precocità dell'intervento: i primi segni di danno a carico delle strutture testicolari sono infatti evidenti già dopo 2 anni di età (1, 2). Nel caso di bambini i cui testicoli, pur avendo la possibilità di essere alloggiati nello scroto sia spontaneamente che con appropriata manovra manuale, tendano a risalire e a dislocarsi stabilmente nei canali inguinali rimasti pervi, di solito invece ci si astiene da qualunque terapia medica o chirurgica. I portatori di questo criptorchidismo parziale o instabile, definito dei testicoli retrattili - o «in ascensore», di solito mantengono tale caratteristica anche dopo il completamento dello sviluppo puberale. Non è infrequente in soggetti adulti con liquido seminale non fertile, il rilievo della condizione anatomica su descritta quale unico dato patologico. Le caratteristiche obiettive dell'apparato genitale di questi soggetti sono in genere caratterizzate da: i) accumulo di grasso sottocutaneo a livello sovrapubico e pubico; ii) dimensioni ridotte dei genitali ma particolarmente dello scroto; iii) pervietà dei canali inguinali; iv) un sistema cremasterico la cui contrazione consente il passaggio dei testicoli fin dietro i canali inguinali mentre non è possibile un efficace distanziamento degli stessi dal contatto corporeo data la dimensione ridotta dello scroto. Ci siamo riproposti di studiare le alterazioni della istologia testicolare e le eventuali variazioni dei livelli plasmatici dei testosterone, dell'FSH e dell'LH in soggetti giunti alla nostra osservazione per infertilità coniugale e che presentavano, oltre ad un liquido seminale non fecondo, come ulteriore ma unico dato patologico dimostrabile i testicoli retrattili.

MATERIALI E METODI
In questo studio sono stati esaminati 20 uomini di età variabile tra i 23 e i 42 anni che presentavano le seguenti caratteristiche: i) liquido seminale azoospermico o gravemente oligozoospermico, ii) nessun segno rilevabile di flogosi pregressa o in atto a livello genito-urinario; iii) pervietà delle vie vescicolo-deferenziali: 2 soggetti azoospermici inizialmente inclusi in casistica sono stati esclusi dopo dimostrazione alla vescicolodeferentografia (VDG) di occlusione bilaterale dei deferenti, iv) testicoli « retrattili » bilateralmente. L'esame dei liquido seminale è stato effettuato con metodologia corrente come altrove descritto (3). Sono stati effettuati dosaggi dei livelli basali di testosterone (T), FSH ed -H circolanti su 3 distinti prelievi venosi per ciascun ormone con metodi radioimmunologici (4, 5). Sui valori dei T è stata calcolata la deviazione standard ed effettuata l'analisi della varianza mediante computo della costante di Fisher per stabilire la significatività della differenza di valori tra i gruppi in esame ed un gruppo campione di soggetti normali. Tutti i soggetti sono stati sottoposti a biopsia testicolare bilaterale in anestesia locale. I frammenti testicolari sono stati fissati in liquido di Bouin e inclusi in paraffina; le sezioni colorate con metodo HOPA e PAS-ematossilina sono state osservate al microscopio ottico per un giudizio sulle condizioni isto-patologiche rispettivamente dell'epitelio seminifero, della parete tubulare e dei tessuto interstiziale, con particolare riferimento al numero ed all'aspetto delle cellule di Leydig. I diversi aspetti islologici sono elencati nella Tabella 2 e la valutazione soggettiva della loro incidenza nei vari casi, effettuata da 3 osservatori diversi, è stata di tipo semiquantitativo (+ -).

RISULTATI
L'esame dei liquido seminale dei 20 soggetti studiati, ha dimostrato una azoospermia in 6 casi, una oligozoospermia con o senza ridotta motilità dei nemaspermi in 12 casi ed una significativa riduzione della motilità dei nemaspermi alla 20 h (< 50%) nei 2 casi con numero di spermatozoi per mi ai limiti inferiori della norma (<=40 milioni). L'esame istologico delle biopsie testicolari ha dimostrato una coincidenza dei reperti bilaterali. A 5 casi con azoospermia corrispondeva una situazione istologica di sindrome a sole cellule di Sertoli (SCS), mentre ad 1 corrispondeva un arresto maturativo in fase spermatocitica. In tutti gli altri casi l'epitelio seminifero aveva un aspetto ai limiti della norma ovvero presentava un modesto arresto maturativo a livello spermatidico avanzato con conseguente oligospermiogenesi (6). Nella Figura 1 sono indicati i livelli piasmatici di T, FSH e LH messi in relazione con questi 2 distinti aspetti della linea seminale. I livelli di FSH e LH non sono in media significativamente diversi fra i 2 gruppi anche se risultano in assoluto valori medio-alti. Il livello dei T, che nel gruppo di controllo era di 565±117 ng/100 mi (media+-DS), è risultato significativamente più elevato nei soggetti con SCS rispetto a quelli con spermatogenesi conservata (Tabella 1).


Fig. 1 - Livelli plasmatici di testosterone (T) FSH e LH in pazienti
con sindrome a sole cellule di Sertoli con spermatogenesi conservata

 

Tabella1
 

ng/100 m] ± DS

gl

F

p

Valori normali

565,5 + 117,6

     

Solo cellule Sertoli

648,6 + 143,2

1-11

1,7

NS

Spermatogenesi

366,2 + 232,8

1-21

5,3

<5%

conservata

-

     

Tabella2

Aspetti istologici

Sindrome a sole cellule di Sertoli N

Spermatogenesi conservata

C. Leydig

   

Normali (N.)

40

20

Aumentate (N.)

40

o

Diminuite (N.)

20

80

Involuzione

60

65

Degenerazione Pareti

80

100

Ispessimento cellulare

60

30

Ispessimento

100

40

acellulare

   

Tessuto interstiziale

   

Fibrosi

40

45

Edema

80

60

 

 

Lo studio dettagliato degli aspetti istologici, a parte la linea seminale, ha dimostrato come in ogni caso il dato prevalente sia la degenerazione delle cellule Leydig (Tabella 2), ma mentre nella SCS gli elementi interstiziali sono in numero normale o aumentati, nei casi con spermatogenesi conservata questi sono ridotti quantitativamente nell'80% dei casi. Da notare che nel 40% delle SCS esiste una iperpiasia dei tessuto di Leydig. Tra le altre lesioni istologiche osservate (Tabella 2) prevale nettamente l'ispessimento della parete tubulare specie acellulare ma anche cellulare, assieme a quei danni del] interstizio (edema) più facilmente reversibili.

DISCUSSIONE
Nel gruppo di pazienti da noi studiati i essere portatori di testicoli retrattili - è con molta probabilità l'unica motivazione valida della loro infertilità Per i casi con azoospermia si può prospettare una patogenesi congenita. Questa ipotesi sembra avvalorata dai seguenti dati: i) relativamente alla percentuale di SCS sul totale dei casi; ii) incompleto sviluppo dei genitali esterni, al limite dello pseudoermafroditismo; iii) tendenza alla iperplasia delle cellule di Leydig come si osserva in certe forme di disgenesia gonadica con insensibilità al testosterone (7). Non si può escludere comunque che in qualche caso il danno totale dell'epitelio germinale sia acquisito così come è probabile che l'arresto della spermatogenesi possa manifestarsi in maniera più grave di quanto non sia a noi risultato nel gruppo a spermatogenesi conservata, lo lascia supporre, se non altro, l'unico caso di arresto maturativo in fase spermatocitica. I danni istologici a più alta incidenza sono stati, oltre alla oligospermiogenesi, la degenerazione delle cellule di Leydig e l'ispessimento misto della parete tubulare: ciò suggerisce un'analogia con quanto osservato nei soggetti infertili per varicocele (8). Il meccanismo patogenetico comune ai testicoli «retrattili» ed al varicocele sarebbe alimentato dall'aumento di temperatura ambientale nella quale i testicoli vengono a trovarsi in entrambi i casi (9, 10). Per quanto riguarda il danno sulla spermiogenesi è verosimile che questo, come avviene con buona probabilità per il varicocele, sia indotto dalla carente attività dei testosterone (12, 13) come tale o come diidrotestosterone (DHT). Il danno infatti sia delle cellule di Leydig che della parete tubulare è suggestivo in tal senso anche ammettendo che la 5 alfa-riduzione nella forma attiva dei testosterone non avvenga nè nelle cellule di Leydig nè nelle cellule dell'epitelio seminifero (14, 15), ma verosimilmente a livello delle strutture della barriera ematotesticolare che vanno dagli strati più esterni della parete tubulare alle cellule di Sertoli. È opportuno inoltre ricordare che è stato dimostrato come il varicocele induca variazioni patologiche di temperatura e quindi danni alla spermatogenesi, interferendo sull'attività dei cremastere (18). ciò conferma ulteriormente l'affinità tra le due patologie. In ogni caso i testicoli «retrattili» devono essere considerati causa di infertilità e sarebbe quindi consigliabile, previo accertamento bioptico delle indicazioni, anche a fini prognostici, approntare un adeguato trattamento chirurgico che consenta la disiocazione stabile scrotale dei testicoli il più precocemente possibile rispetto all'epoca puberale.

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