Prof. Giovanni Alei - Attività di Ricerca
• Il varicocele: una importante causa di infertilità maschile. Studio istologico delle biopsie testicolari

Il varicocele è una delle più note cause di infertilità maschile anche quando si presenta monolateralmente. Lo studio istologico della biopsia testicolare ha dimostrato che tale patologia produce a carico del testicolo controlaterale danni istologici a livello sia dell'epitelio seminifero che delle pareti tubulari oltreché dell'interstizio. La frequenza di tali danni è tale che questi possono considerarsi patognomonici del varicocele e la valutazione della loro entità è sussidio importantissimo per la prognosi sulla fertilità futura. Il varicocele consiste in una dilatazione varicosa delle vene del plesso pampiniforme sussidiario della vena spermatica. Per motivi anatomici è decisamente più frequente nel lato sinistro (più del 90% dei casi), ma può essere presente anche a destra e spesso è bilaterale, anche se sempre più evidente a sinistra. In base all'esperienza di numerosi Autori (DUBIN, 1975; PONTONNIER, 1976, SWERDLOFF, 1975, GLEZERMAN, 1976), il varicocele incide tra il 30 e il 39% sul totale delle cause dell'infertilità maschile; d'altro canto è presente nella popolazione maschile, indipendentemente dall'infertilità, secondo i vari Autori tra l'1% e il 13% circa (CLARKE, 1966; OSTER, 1971; STEENO, 1976). Tra i problemi più dibattuti a proposito di infertilità da varicocele, due sono quelli di spicco: 1) la patogenesi, 2) quali lesioni istologiche sono da considerarsi patognomoniche. Per quanto riguarda la patogenesi, le ipotesi proposte sono numerose e spesso contrastanti tra loro, ma senz'altro si deve ritenere che l'ipertermia interviene nella produzione delle lesioni direttamente o, più probabilmente, per via indiretta. Nel presente studio ci siamo occupati invece più a fondo del secondo aspetto del problema: abbiamo cioè cercato di individuare le lesioni a livello istologico più frequenti e quindi più tipiche di una infertilità testicolare da varicocele. Riteniamo infatti che l'individuazione di questi danni patognominici possa essere utile per: 1) escludere la concomitanza di altri tipi di patologia nella induzione della infertilità; 2) confermare l'indicazione all'intervento chirurgico; 3) formulare una prognosi basata sull'ipotesi di reversibilità delle lesioni riscontrate. Inoltre è indubbio che la tipicità di queste stesse lesioni istologiche può prestarsi a riflessioni circa la probabile patogenesi dell'infertilità. Abbiamo sottoposto per questo studio a biopsia testicolare 42 soggetti affetti da varicocele. La biopsia è stata praticata sempre sul testicolo controlaterale a quello con varicocele clinico evidente; nei casi in cui la biopsia è stata bilaterale, si è preso in considerazione per lo studio solo il frammento del testicolo controlaterale al varicocele. Quando il varicocele era bilaterale (14% circa dei casi), si è preso in considerazione per lo studio il frammento di testicolo ove il varicocele era meno evidente. Riteniamo infatti che, a parte l'assoluta impossibilità di identificare lesioni significative e tipiche in un testicolo gravemente alterato o addirittura atrofico per un varicocele di più o meno vecchia data, nel testicolo non evidentemente effetto da varicocele né da altra patologia, le lesioni riscontrabili saranno sicuramente più pure e selezionate oltreché sicuramente riconducibili alla patogenesi vascolare in questione. Lo studio è stato effettuato su frammenti istologici fissati in liquido di BouIN, inclusi in paraffina e le cui sezioni sono state colorate con Hopa sec. TONUTTI e con PAS-ematossilina sec. HOTCHKISS MAC MANUS. I dati da noi raccolti sono stati riferiti, come si vede in Tab. 1, a carico: 1) dell'epitelio seminifero; 2) della parete tubulare; 3) del tessuto interstiziale. I danni a carico dell'epitelio seminifero (Tab. 2) consistono in arresto della maturazione in varie fasi della stessa, associabile o meno ad altri danni del tipo della facile desquamazione intraluminale degli elementi seminali ovvero il ridotto numero globale degli elementi stessi Opospermatogenesi). Una oligospermiogenesi (SPERA e Coll., 1977) consistente in un ridotto numero medio di spermatidi più maturi per sezione tubulare (Fig. 1) è il dato più frequentemente riscontrato a carico dell'epitelio seminifero (72% dei casi).

TABELLA 2

Danni a carico delloEPITELIO SEMINIFERO

72%

Arresto maturativo in fase spermatidica (oligospermiogenesi)

24%

Arresto maturativo grave (fase spermatocitica - spermatogoniale)

4%

Sindrome a sole cellule di SERTOLI acquisita

Arresti maturativi più gravi in fase spermatocitica e spermatogoniale sono stati riscontrati nel 24To circa dei casi. Nel rimanente 4% si è osservata un'aplasia germinale ovvero sindrome a sole cellule di SERTOLI acquisita. Per quanto riguarda i danni a carico della parete tubulare (Tab. 3), questi erano presenti nella quasi totalità dei casi e consistevano in: 1) ispessimento o iperplasia degli strati cellulari interno o esterno indifferentemente nel 38% circa dei casi, 2) ispessimento o proliferazione degli strati acellulari con incremento della sostanza in essi contenuta nel 40To circa dei casi. Questa sostanza risultava PAS positiva solo in due casi (4%) mentre nei rimanenti era PAS negativa, 3) la concomitanza dell'ispessimento sia cellulare che acellulare PAS negativo si osservava nel 40% circa dei casi. Nella Fig. 2 sono visibili alcuni tra i più tipici danni a carico della parete.


Fig. 1 - Sezione di tubulo testicolare, da biopsia in soggetto con varicocele, in cui l'epitelio seminifero matura sino alle forme più avanzate di spermatidi ma il numero di spermatidi più maturi (Sc-Sd), indicati dalla freccia, risulta ridotto (media per sezione sul totale di quelle delle biopsie): oligospermiogenesi. Colorazione Hopa sec. TONUTTI. Ingrandimento 400xca

TABELLA 3

Danni a carico della PARETE TUBULARE

Ispessimento o iperplasia degli strati cellulari

38 %

Ispessimento o proliferazione degli strati acellulari:

 

- sostanza PAS pos.

4 %

- sostanza PAS neg.

36 %

Ispessimento combinato cellulare e acellulare (PAS neg.)

40 %


Fig. 2 - Biopsia testicolare in soggetto con varicocele. A carico delle pareti di queste sezioni tubulari si osservano gravi danni consistenti prevalentemente nell'ispessímento dello strato acellulare interno (freccia), che si associa ad un meno evidente íspessimento di tipo cellulare fibroso. Nell'interstizio si osservano: (a) ispessimento della parete dei vasi; (b) involuzione per incarceramento delle Cellule di LEYDIG; (c) interstizio edematoso e con ridotto numero di Cellule di LEYDIG rispetto ai fibroblasti. Colorazione Hopa sec. TONUTTI. Ingrandimento 250 x c.a.

I danni a carico del tessuto ínterstíziale (Tab. 4) sono stati così suddivisi: 1) fibrosi massiva (3% dei casi), 2) ispessimento della parete dei vasi (62% dei casi), 3) involuzione delle cellule di LEYDIG (90% dei casi), 4) grave riduzione del numero delle cellule di LEYDIG rispetto al numero dei fibroblasti (20% circa dei casi), 5) iperplasia delle cellule di LEYDIG (l% dei casi).

TABELLA 4

Danni a carico del TESSUTO INTERSTIZIALE

7,4%

Fibrosi massiva

62%

Ispessimento parete vasi

90%

Involuzione cellule di LEYDIG

 

(deg. vacuolare, incarceramento, etc.)

20%

Riduzione rapporto LEYDIG/fibroblasti

2,4%

Iperplasia (relativa) cellule di LEYDIG

In nessun caso è stata riscontrata un'iperplasia vera delle cellule di LEYDIG come descritto da alcuni Autori (DUBIN, 1969). In alcuni casi, dove il danno tubulare era più evidente, si è potuto osservare, piuttosto, un'iperplasia relativa da aumento dello spazio occupato dalle cellule interstiziali a spese di quello lasciato a disposizione dai tubuli ipotrofici. Nella Fig. 3 sono visibili i suddetti danni a carico dell'interstizio.


Fig. 3 - Accanto a sezioni tubulari di aspetto ai limiti della norma ma con note di oligospermiogenesi e modico ispessimento cellulare della parete, si osservano caratteristici danni interstiziali da varicocele: (a) gruppo di cellule di LEYDIG (pseudoiperplasia) molte delle quali in involuzione; (b) residui ialini di tubuli seminiferi; (e) interstizio edematoso e ricco di fibroblasti. Colorazione secondo HOTCHKISS MAC MANUS. Ingrandimento 250 x c.a.

Carattere di particolare interesse presentano soprattutto i danni descritti a carico del tessuto interstiziale, consistenti nella maggior parte dei casi nelle varie forme di involuzione delle cellule di LEYDIG quali la degenerazione vacuolare (Fig. 4), l'incarceramento (Fig. 3) e varie altre lesioni su cui poco si sono soffermati in precedenza gli studiosi dell'argomento. A tal proposito si fa notare come in una recente comunicazione Toscano e Coll. (1977) hanno potuto dimostrare che la quota di testosterone refluo dalla vena spermatica del testicolo di soggetti affetti da varicocele è notevolmente più ridotta rispetto ai soggetti normali.


Fig. 4 - Forte ingrandimento di un particolare dell'interstizio di soggetto con varicocele. L'aspetto di maggiore interesse è la diffusa degenerazione vacuolare a carico del citoplasma delle cellule di LEYDIG riunite in un gruppo come da pseudoiperplasia. Colorazione Hopa sec. TONUTTI. Ingrandimento 1000 x c.a.

Concludendo si può riassumere (Tab. 5) che i danni che si riscontrano a carico del testicolo con più alta percentuale e che quindi si possono considerare patognomonici del varicocele, sono: 1) l'oligospermiogenesi, 2) l'ispessimento parietale tubulare cellulare o acellulare, meglio se associato, 3) l'involuzione degenerativa delle cellule di LEYDIG con isPessimento della parete dei vasi. La contemporaneità di questi danni sarà verosimilmente un indice molto preciso della univoca influenza del varicocele sulla infertilità del soggetto in esame e, soprattutto in assenza di altri segni, ci permetterà di escludere la concomitanza di altre patologie. Al contrario, l'assenza di anche uno di questi danni potrà porre in dubbio la responsabilità del varicocele.

TABELLA 5

Danni percentualmente più frequenti nel: VARICOCELE

Epitelio s.: oligospermiogenesi

Parete t.: ispessimento associato (cellulare, acellulare)

Interstizio: involuzione cellule di LEYDIG ispessimento parete vasi

Per quanto riguarda la patogenesi delle lesioni e quindi del danno testicolare da varicocele, le nostre osservazioni ci permettono di fare le seguenti riflessioni: 1) l'ispessimento parietale, specie quello acellulare PAS-negativo, ricorda lesioni simili in soggetti con criptorchidismo o testicolo « in ascensore » dell'adulto oltreché in soggetti con le più varie alterazioni vascolari o flogistiche. Ciò farebbe assurgere a causa preponderante della patogenesi del varicocele l'aumentata temperatura scrotale indipendentemente dai meccanismi diretti o indiretti da questa esercitati; 2) l'atteggiamento delle cellule di LEYDIG, alla luce anche della loro documentata ridotta risposta endocrina, ha sicuramente una incidenza sia sulla formazione delle lesioni, sia evidentemente sulla riduzione della spermatogenesi; 3) per quei casi con ispessimento PAS-positivo è suggestivo immaginare un'influenza di fattori autoimmunitari, che d'altro canto non sono da escludersi anche negli altri casi; comunque, a parte la registrazione di tale aspetto, qualunque conclusione in tal senso sarebbe un'illazione. Infine è lecito supporre che ove i danni consistano, oltreché nella più o meno grave involuzione delle cellule di LEYDIG, in un modesto arresto maturativo e in un ispessimento parietale prevalentemente o meglio esclusivamente acellulare PAS-negativo, l'intervento chirurgico potrà avere un effetto terapeutico decisamente risolutivo nel senso della fertilità.

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